Duy Khánh sinh ra và lớn lên tại Thành phố Hồ Chí Minh. Gia đình gồm ba mẹ và em trai. Sinh ra trong một gia đình không có truyền thống làm nghệ thuật, nhưng từ nhỏ anh đã sớm bộc lộ năng khiếu và đam mê diễn xuất.

Duy Khánh không được đào tạo qua trường lớp bài bản nào về diễn xuất, bản thân lại mắc bệnh xương chèn tim hiểm nghèo. Cuối năm lớp 12, anh từng rơi vào tình trạng chết lâm sàng, bác sĩ đã tiến hành phẫu thuật định hình xương ở lồng ngực để duy trì mạng sống cho anh. Tuy nhiên bằng đam mê và nỗ lực, sau 3 năm tập đứng, ngồi, đi, Duy Khánh đã hồi phục và bắt đầu con đường chinh phục nghệ thuật.

Duy Khánh cũng là một trong những nghệ sĩ trẻ có lượng theo dõi và quan tâm nhiều nhất trên mạng xã hội, với 1,3 triệu lượt follow trên Facebook và hơn 1 triệu trên Instagram.